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魏蔻蔻:欧美国家如何监管疫苗  

2016-03-25 19:08:20|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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魏蔻蔻:欧美国家如何监管疫苗 - 荷兰在线 - 荷兰在线

免疫疫苗,作为一种生物制剂,其研发审批、生产贮藏、运输分配和丢弃都必须遵从比化学制剂复杂很多的流程;再加上疫苗有公共卫生防疫作用,相对别的生物制剂(如,血清血浆、基因制剂),它又有不少特殊的质量控制和安全监管条例。

 

除了各国的药监局和卫生部,世界卫生组织WHO也专门立项监管调配及研发疫苗。

 

疫苗监管,大致分两个阶段:疫苗商标许可证批准之前和之后。

 

前者,主要涉及生产技术流程,对此药监局有GMP指导和质量审核方式,专业性强,就不细说了。

 

后者,指疫苗成品投放市场后的使用,包含贮藏、运输、分配、丢弃,以及疫苗的给予方式、时间间隔、特定人群和副作用。

 

疫苗的监管,WHO和欧美各国药监局早有统一透明、行之有效的标准方案,并定时更新,信息公开共享。

 

但国情不同,对此的执行力度有差异。非洲很多国家就无法达标,故而WHO常会介入援助。

 

我讲讲在欧美国家,疫苗投放市场后,公共卫生部门对疫苗的采购分配、运输贮藏流程,并重点着墨于以上环节中冷链系统的质控及其出问题后的危机处理。

 

疫苗的质量效用,决定着各国公共免疫接种计划的成败。

 

疫苗的效用,与贮藏的温度和方式直接挂钩。

 

疫苗对温度变化非常敏感,所以确保其贮藏温度恒定在2-8摄氏度的冷链系统成为疫苗质控的最重要因素。

 

冷链系统包括如下环节,每个环节都有相对应的责任方和问责程序。

 

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冷链系统的维护,主要是管理智能、信息即时、全程追溯、问责明晰。

 

疫苗贮藏时的冷链温度监控

按标准,疫苗成品,必须放置于装有智能温度监控剂的冰箱里,禁止和疫苗以外的其他制剂共用,温度设置为2-8度的中间值5度,上下波动值为2度。

 

智能温度剂和电脑手机相连,根据设定的时间点,将冰箱的温度读数输送到电脑,即时监控。

 

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若温度有异,自动预警,除了给疫苗监控人发送即时信息外,整个贮藏区域都会警报大作。

 

我读博士的时候,在荷兰皇家应用科学院的生化制剂实验室呆了4年,负责血浆生物样品,有此经验的人都知道,温度警报响起来的声音有多大,而听到它,大家都会警觉并在第一时间按流程找问题来源并处理。

 

在荷兰及大部分欧盟国家,能够存放疫苗的冰箱都会在中央公共卫生机构注册。

 

每个冰箱的名称、样式、编号、所在存放点以及替代冰箱(若贮藏冰箱温度有异,则需立马将疫苗转移到替代冰箱)的信息都会备案,一目了然,是一套电子智能监控系统。

 

存放疫苗冰箱的温度数据,可以上网在中央卫生署建立的“疫苗冰箱温度数据库”中查看,每日更新。这些信息在荷兰是对所有专业人士公开,登陆进去,则能查看任何一个冰箱当日的温度曲线和异常报告及处理情况。

 

冰箱温度数据库在其他欧盟国也有完全公开的,即普通人也能查看。

 

疫苗的采购和运输配送

在荷兰,疫苗都是中央采购制,由公共卫生署GGD全权负责从厂家购买,之后再配送到各省市疫苗接种点。

 

而疫苗的配送也是由唯一一家专门负责疫苗物流的公司运输,禁止任何其他物流公司从事疫苗运输。

 

无论是提供疫苗的厂家还是接收疫苗的接种点,都不会接受非指定物流公司的疫苗运送。

 

荷兰的疫苗采买价格和细则,每年都在政府财政工作报告公布,任何人都可以上网查看,全民监管。

 

这种疫苗中央采买并指定唯一专业物流运输的方式,在欧洲很多国家也是如此(如英国)。德国法国,则会指定2-3家专业物流公司配送疫苗。

 

美国的情况稍有不同。

 

美国公共卫生署,指定了13家疫苗供应机构(含生产商),接种点可以从这13个机构订购疫苗。在美国,只要有冷链执照的物流公司都可以派送疫苗。

 

不过,拥有冷链执照并能运送生物制剂的物流公司并不多,也不是每个物流公司都愿意增加这项业务,因为这对运输车的配备标准和运送人的培训要求都太高了。

 

运送疫苗的车必须有导航系统,和中央卫生署联网,运送疫苗会被全程监控。路上如有意外,卫生署负责人会第一时间知道。

 

该车只能运疫苗不能运其他生物制剂。

 

车内存放疫苗容器的温度监控设备得一应俱全,疫苗的温度数据也可以在我前面提到的中央冰箱温度数据库查到。

 

另外其湿度、通风度、感光度的数据也有智能监控。

 

随车运送疫苗的物流负责人员,要定期接受运送疫苗更新知识的培训,处理运送过程中的突发事件,熟知危机处理和通报流程。

 

车辆所有配置要定期校准检查。

 

要保证这些,时间和金钱的投入巨大,所以这类物流公司不多。

 

疫苗顺利送到接种点后,接收负责人要检查疫苗在车中的温度数据等多项质控指标,才能签字接收。

 

只要签字了,物流公司和疫苗供应商就算完成了任务,冷链监管将落在疫苗接种机构的肩上。在此,疫苗的冷链贮藏管理,和前面提到的冰箱温度监控流程相同。

 

冷链危机处理

任何监管措施,都无法确保万无一失。

 

记得我在接受生化制剂管理培训时,就被告知,制定规则,不仅仅是为了防范问题的发生,更重要的是针对问题发生后如何解决和追踪反馈,并在未来不断完善。

 

所以,在荷兰,除了学习对生物制剂规范的操作,更多的是受危机处理的训练。

 

荷兰设有专门的“中央疫苗危机处理小组”,协调处理冷链失效、疫苗给予出错,并负责向全民通报情况等。

 

在欧美国家,疫苗冷链出问题,一般不会是人刻意为之,而是意外。

 

比如,冰箱温度智能监控器失灵,温度读数出错;也有可能是存放疫苗的冰箱坏了。

 

人为的因素有疫苗保管员在按要求每周清理冰箱时,把一些疫苗拿出后,忘了放回原处,发现时,疫苗已在室温里放置一些时间了。

 

以上情况都属于疫苗脱离冷链或是冷链本身失效。

 

冷链失效后,对疫苗接种的影响有

 

疫苗减效或失效:

疫苗的质效降低或无效,免疫接种失败,未达防控疾病的目的。

 

加速疫苗过期:

由于温度影响,导致商标上注明的过期时间提前。若在原过期时间前给予的疫苗,有可能减效或失效。

 

应激过敏性反应:

人体对有问题疫苗,可能会出现不良反应。这些反应和合格疫苗的副作用反应差不多。

 

大部分是比较轻的症状,如,给药局部的红肿灼痛、低烧、全身痠痛、发冷、头痛、乏力…

 

严重的会发生免疫过激的全身过敏反应,症状为全身皮肤红斑瘙痒、眼唇手足肿胀、喉舌和呼吸系统粘膜肿大(导致窒息)、呼吸不畅、腹痛、晕厥、意识丧失…

 

这种情况很少见(低于百万分之一的发生率),一旦出现,可能危及生命,需要医疗急救,好在只要救治得当,可以很快脱敏并控制症状。

 

这种全身过敏反应,发生速度快,一般在接种点就出现了,不会在疫苗接种二三天后或更长时间才发生,所以及时抢救完全可能。

 

 

冷链危机后,分为脱离冷链的疫苗未给予接种和已给予接种两类情况。

 

若疫苗未用于接种

处理相对简单些:

-    隔离和注明受温度影响的疫苗;

-    封用出问题的冰箱及温度监控系统;

-    搜集所有事故相关信息;

-    确认冷链失常的时间;

-    向各个有关部门申报问题疫苗及其批号;

-    评估疫苗质效,确定其是否还能被使用。

 

 

若疫苗已用于接种

无论疫苗质效是否受到影响,都首先要把事件定义于“严重事故”,启动一级危机处理、问责和通报程序。

 

除了和上面相同的处理外,要立即确定问题疫苗接种的人,然后在 “疫苗危机处理小组”的主导下,做具体危机评估,并且拟定发布各类公告。

 

整个流程要在问题发现后的48小时内完成。

 

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值得一提的是,荷兰有明确规定,在召开疫苗危机公共发布会时,要遵循“个案处理原则”。

 

即,严禁对公众笼统宣称“疫苗虽然脱离冷链,但是发现及时,并且暴露时间不长,不会出现严重问题。”

 

公共发布会,总体上,要阐述客观事实和交代问题发生原因,并告知有可能发生的免疫失败和不良反应。

 

但是对每个被问题疫苗接种的人,要根据具体情况,进行风险评估和处理。

 

举例来说,甲和乙在同一接种点注射了相同批号的问题疫苗。

 

假设甲是个平时对花生类食物高度过敏的人,而乙是个对什么都不过敏的人,那么这两人自身的免疫情况是不同的,所以很难一概而论地预测两人对问题疫苗是否有相同的反应。

 

所以,荷兰对此类事故的要求都是“一对一逐例处理”和保证“全程追溯跟进”。

 

这是疫苗的质量功效和免疫疗效的区别问题。

 

疫苗的质量功效,是指其有效成分的稳定度和活性浓度等。由疫苗厂商在生产制作时测定,属于实验室数据。

 

疫苗的免疫疗效,是在保证其质量功效的前提下,涉及到的接种后在接种人身上的免疫反应,属于临床数据。

 

药监局规定,疫苗生产时,厂商都要测定疫苗暴露在冷链外温度下的效用曲线。

 

其实,很多实验室数据,都表明疫苗在常温2037摄氏度下,可以保证数天甚至更长时间的质量功效。

 

但却没人敢说,这个质量功效绝对能在接种时保证所需的临床免疫疗效。

 

故而,在危机处理时,要用“个案分析原则”。

 

在何情况下,疫苗脱离了冷链,还能继续使用呢?

疫苗脱离冷链,分为疫苗受冷(低于0-2)和疫苗受热(高于8度,最高到室温37摄氏度)。

 

各类疫苗对温度冷热的敏感度不同,能在温度中稳定的时间也不同,所以要具体情况具体处理。

 

总的来说,冷和热,疫苗是更怕热的!

 

虽然,疫苗是不能被冷冻的,但有些疫苗不会因为温度低于0-2度受到影响,如,麻疹、黄热病、轮状病毒等疫苗。若其被过低温度贮藏,经检测,确认其质效正常,是可以被使用的。

 

但这类疫苗要被贴上标签注明评估情况,并尽快使用。若这类疫苗再次脱离冷链,则不用评估检测,直接弃置。

 

疫苗受热的成分降解率和风险评估要复杂得多,没有对高温不敏感的疫苗。

 

评估细则在此不赘述,只介绍其中一个简单的方式,观测疫苗上的热标签(Vaccine Vial Monitor,简称VVM)。

 

VVM热标签的研发背景

 

VVM热标签,是WHO1970年代末带头研发,并于1997年正式在全球推广使用的。

 

热标签的诞生,源于很多非洲国家无法像欧美各国一样保证冷链系统,疫苗接种人员需要在疫苗受热后,简易直观地判断其能否被使用。

 

VVM热标签的原理

 

这是一种含有热敏性物质的标签,圆内有一正方形标记,在各类疫苗试剂上都有。

 

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该标签会根据疫苗暴露在热温下的时间长短来改变颜色,从而可判断疫苗能否被使用。

 

它对乙肝疫苗和脊髓灰质炎疫苗的判断效果最佳。


VVM热标签的解读

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VVM热标签的局限

 

- VVM热标签的颜色不会因为疫苗受冷或冻结而改变,无法判断疫苗受冷后还能否被使用。

 

- VVM热标签对疫苗是否过期不做判断和显示。

 

实际情况下,有时VVM热标签变色时,并不如指导图那么明显和易于判断。

 

如,第2步到第3步的正方形变色,会出现正方形颜色变得很浅,依稀可见,但却并未完全融入圆形底色的情况。

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如图所示,ABC这三种情况并不易于判断

 

温度监控的新技术

还有一种监控冷链的标签,叫“电子时温指示剂”(Electronic timetemperature indicator,简称E-TTI)。

 

这种指示剂会根据温度的冷热,变化读数和颜色,不仅对热敏感,对冷冻也敏感。

 

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由于其成本比VVM热标签高,并且疫苗冷链更易出现受热异常,所以WHO并未将该技术推广到疫苗领域。

 

但是,电子时温指示剂已在欧美各国的药品、食品冷链运输中普遍使用了。

 

如,对冷冻海鲜的监控,都会安装电子时温指示剂。

 

疫苗链中的问责问罪方式

在疫苗质控和冷链监管上,出现意外和失误,根据对应的问责方式处理和惩戒。

 

而问罪惩处,在欧美国家,是药监局、工商局、警方、法院等一条线,协同执行。

 

药监局主要监管疫苗生产时的GMP和质控。而疫苗审批出厂后的责任方,多是对应的公共卫生部门、厂商和物流公司,药监局不再介入。

 

出现违规犯罪的情况,欧美的药监局也不负责调查,而是由警察来立案并搜集证据,药监局可提供专业咨询以协助。

 

立法执法审判是分家的,在医药领域也是如此。

 

药监局相当于一个立法立规机构,没有执法和侦破行政力。

 

它的权责在于下属注册的药厂不符合审批和质控条件时,药监局不予其专业认定,而没有专业认定,就会被工商局取缔营业执照,清算不法交易额。

 

非法交易和刻意违规行为,则有警察取证和扣押嫌疑人,法院审理定罪。

 

如果定罪了,涉及药厂和医药公司的,药监局和卫生部有义务将此公之于众,通过自己的平台公告,某药厂的违法违规事件及相应处罚。

 

各个机构只要权责明确,环环相扣地处理问题、审定罪责,不太会有相互推诿的灰色地带。


(未经允许,不得转载。)

 

作者

魏蔻蔻,生物科学博士,定居荷兰,负责医药专利申报及市场拓广,写作分享中西文化异同,评论欧美医药形态。自办原创微信平台微蔻 (WeikoMagazine)

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